Introducción

El síndrome de Barth (MIM302060) es una enfermedad causada por una modificación en el metabolismo de las cardiolipinas, provocando cambios en los fosfolípidos de la membrana mitocondrial. Descrita por primera vez en 1983, ha sido considerada como una patología de espectro cardiaco, sin embargo, en la actualidad, es reconocida como un desorden multisistémico. El síndrome de Barth se caracteriza, principalmente, por presentar miocardiopatía dilatada, neutropenia, debilidad muscular y aciduria orgánica. Su prevalencia se estima en 1/300.000- 1/400.000 nacidos vivos. Está causada por mutaciones en el gen TAFAZZIN, que codifica a la proteína enzimática tafazzina, una enzima transacilasa implicada en la maduración de la cardiolipina. Presenta un patrón de herencia ligado al X recesivo. Su diagnóstico se realiza en base a la clínica y la bioquímica, por la triada de miocardiopatía, neutropenia y excreción urinaria de ácido 3-metilglutacónico, detectable en el cribado neonatal ampliado. Actualmente, no existe un tratamiento específico para este síndrome.

Objetivos

Realizar una revisión bibliográfica referente al síndrome de Barth donde se refleje la etiología, diagnóstico y tratamiento del síndrome, así como las potenciales terapias en desarrollo.

Descripción del síndrome

En 1980, Barth et al. describieron una nueva enfermedad mitocondrial ligada al cromosoma X que afectaba al músculo cardíaco, músculo esquelético y a los neutrófilos. Tres años después, el grupo de Barth reportó el caso de una familia holandesa con miocardiopatía, miopatía esquelética, neutropenia y una elevada mortalidad por infección o insuficiencia cardíaca. Estas características clínicas se han convertido desde entonces en las condiciones representativas de lo que ahora se conoce como síndrome de Barth (SB, MIM # 302060).

Se estima que la incidencia de BTHS es de, aproximadamente, 1/ 300.000-400.000 nacidos vivos, con menos de 500 personas en todo el mundo incluidas en el Registro y repositorio de SB, no se conoce predilección racial o étnica.

Casi diez años después de que se describiera el SB por primera vez, Bolhuis et al. analizaron el vínculo entre el locus de la enfermedad y los marcadores cromosómicos y, cinco años después, Bione et al. informó sobre la identificación del gen, denominado G4.5, como responsable del SB. El marco de lectura abierto de G4.5 sugirió varias proteínas posibles que van desde 129 a 229 aminoácidos de longitud. Dado que estas supuestas proteínas no tenían ninguna homología con ninguna secuencia de nucleótidos o proteínas previamente identificada en GenBank en ese momento, se propuso que las nuevas proteínas se llamaran «tafazzinas». Este nombre rinde homenaje a un cómic de un programa de televisión deportivo italiano, Tafazzi, que se golpea repetidamente con una botella de plástico vacía.

Hasta la fecha, la proteína con mayor grado de homología con estructura 3D conocida es la enzima glicerol 3-fosfato aciltransferasa de plantas, que es un 20% idéntica a la secuencia humana de TAFAZZIN.

En 1997 Neuwald describió que la proteína tafazzina pertenece a una superfamilia de aciltransferasas con un papel posiblemente relacionado con la biosíntesis de fosfolípidos. Este mismo autor, sugirió más tarde que la disfunción mitocondrial asociada al SB, podría deberse a alteraciones en los fosfolípidos de membrana, lo que fue finalmente confirmado por Vreken en el año 2000. En concreto, TAFAZZIN se trata de un gen de expresión ubicua que codifica para una transacilasa implicada en el último paso del remodelado de la cardiolipina (CL), el principal fosfolípido de la membrana mitocondrial interna.

El gen TAFAZZIN posee 11 exones con numerosas alterativas de procesamiento. Se han identificado 4 isoformas principales: el transcrito completo (NM_000116), un transcrito sin el exón 5 (Δ5, NM_181311), un transcrito sin el exón 7 (Δ7, NM_181312) y un transcrito sin los exones 5 y 7 (Δ5Δ7, NM_181313). De estas 4 isoformas, la predominante es el ARNm de la isoforma Δ5. Diversos estudios de expresión génica en líneas celulares de linfoblastos de pacientes y en un modelo de levadura deficiente para TAFAZZIN, indican que únicamente dos isoformas (Δ5 y el transcrito completo) codifican para una proteína funcional con actividad transacilasa.

Índice

INTRODUCCIÓN

OBJETIVOS

MATERIALES Y MÉTODOS

RESULTADOS y DISCUSIÓN

DESCRIPCIÓN DEL SÍNDROME
ETIOLOGÍA
DIAGNÓSTICO
DESCRIPCIÓN CLÍNICA
MANEJO CLÍNICO
ABORDAJES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO

REFERENCIAS