ISBN 978-84-19078-24-7

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, autoinmune y neurodegenerativa que cursa con inflamación a nivel del sistema nervioso central, desmielinización de las neuronas, pérdida axonal y gliosis. Se trata de una patología de etiología compleja, que incluye factores genéticos y ambientales como los niveles de vitamina D (VD) y la infección por el virus de Epstein-Barr.

Existen numerosos estudios acerca de la base genética de la enfermedad, sin embargo hay dos aspectos sobre los que no está clara la importancia de los factores genéticos.

El interferón beta (IFN-β) es un fármaco de primera línea en el tratamiento de la enfermedad. Se ha propuesto que polimorfismos genéticos podrían determinar la respuesta al IFN-β, ya que entre el 20 y el 50% de los pacientes no responden. Sin embargo no hemos encontrado evidencias significativas que lo respalden. En la actualidad la investigación se orienta hacia la sobreexpresión de genes y su uso como biomarcadores.

El riesgo de padecer EM aumenta con la latitud, relacionado con las horas de exposición solar y por tanto con los niveles de VD en el organismo. Analizamos la asociación de diversos genes implicados en el metabolismo de la VD con el objetivo de definir polimorfismos de riesgo. En el caso del SNP rs703842 (CYP27B1) sí detectamos asociación significativa con el riesgo de padecer la enfermedad. Esto se suma a las evidencias que confirman la asociación entre los niveles de VD en el organismo y la etiología de la enfermedad.

Introducción

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, autoinmune y neurodegenerativa que en la mayoría de los casos cursa con recaídas y remisiones que afectan al sistema nervioso central y cuyas manifestaciones morfológicas son la inflamación, desmielinización, pérdida axonal y gliosis. Se trata de una enfermedad que afecta a 2.5 millones de personas en el mundo, con una prevalencia superior en el género femenino (2:1), que se manifiesta por primera vez generalmente entre los 20 y los 40 años.

La inflamación se caracteriza por infiltraciones masivas al interior del sistema nervioso central de poblaciones celulares heterogéneas, como linfocitos T y B, macrófagos, células de la microglía, y mediadores solubles como citoquinas o anticuerpos. Estas células interaccionan con epítopos relacionados con la mielina (por ejemplo, la proteína básica de la mielina) desencadenando así la respuesta inmune, tanto celular como humoral, que dará lugar a una desmielinización neuronal. Las células T se dirigen a la mielina de los oligodendrocitos e inducen la fagocitosis de la misma por parte de los macrófagos, lo que constituye la respuesta inmune celular; por otro lado las células B secretan anticuerpos anti-mielina, a continuación se produce la fijación del complemento y finalmente los macrófagos opsonizan la banda de mielina, siendo esto el resultado de la inmunidad humoral. Todo el proceso descrito constituye una recaída de la enfermedad, las cuales están separadas en el tiempo por periodos de remisión. Como consecuencia de la inflamación, en las zonas desmielinizadas de la sustancia blanca del cerebro y la médula ósea de pacientes con esclerosis múltiple observamos una mayor densidad de marcadores inmunohistoquímicos así como citoquinas y quimioquinas que han sido liberadas por células inmunes. Tras los episodios agudos de inflamación, tiene lugar un proceso de remielinización gracias a la actividad de las células inmunes que previamente se infiltraron en el sistema nervioso central para causar la lesión. Este proceso permite que tenga lugar una recuperación parcial de las lesiones ocasionadas aunque no se recupera por completo la conductividad en las zonas dañadas.

Como consecuencia de la desmielinización se forman placas en el cerebro y la médula espinal que dan lugar a los síntomas de la enfermedad, entre los que está la neuritis óptica, debilidad muscular, descoordinación, discinesias, vértigos, fatiga, incontinencia urinaria, espasticidad y ataxia. La mayoría de los pacientes desarrollarán minusvalía de forma crónica y progresiva, el 50% de ellos necesitará asistencia para moverse transcurridos 20 años desde el diagnóstico y el 50% tendrán déficits cognitivos.

Índice

RESUMEN

ABSTRACT

PALABRAS CLAVE

INTRODUCCIÓN
OBJETIVOS
FARMACOGENÉTICA EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE: RESPUESTA A IFN-β

3.1. Antecedentes: Interferón beta (IFN-β)

3.2. Hipótesis inicial

3.3. Resultados: genes estudiados

3.4. Discusión

PAPEL DE LA VITAMINA D EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

4.1. Antecedentes

4.1.1. Metabolismo de la vitamina D

4.1.2. Evidencias de la relación entre la vitamina D y la esclerosis múltiple

4.1.3. Revisión bibliográfica: meta-análisis ya publicados

4.2. Materiales y métodos

4.2.1. Recopilación de estudios

4.2.2. Análisis estadístico

4.2.3. Tratamiento de datos

4.2.3.1. Datos de rs703842

4.2.3.2. Datos de rs7041

4.3. Resultados

4.3.1. rs703842

4.3.2. rs7041

4.4. Discusión

CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA

Glosario

Apéndice. R, librería “meta”, función metagen